類風濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病，其主要病理特征為持續(xù)性關(guān)節(jié)炎癥、軟骨破壞及骨侵蝕等。在RA的發(fā)病機制中，多種細胞因子通過調(diào)控免疫細胞活化、介導局部組織炎癥及促進骨破壞等環(huán)節(jié)發(fā)揮關(guān)鍵作用。本文將重點探討白介素11（IL-11）、白介素15（IL-15）、白介素1β（IL-1β）、白介素6（IL-6）、干擾素γ誘導蛋白10（IP-10）、白血病抑制因子（LIF）、單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）、單核細胞趨化蛋白3（MCP-3）以及調(diào)節(jié)激活正常T-細胞表達分泌因子（RANTES）在RA中的具體作用機制。

白介素11（IL-11）

IL-11屬于IL-6家族的細胞因子，參與多種生理過程，包括骨代謝和炎癥反應。IL-11具有促炎和抗炎的雙重特性。多項研究表明，IL-11在RA患者的炎癥部位，特別是滑膜液和血清中，表達水平顯著升高。

白介素15（IL-15）

IL-15是一種四α螺旋束細胞因子家族的成員，由非淋巴組織、上皮細胞、成纖維細胞和活化的單核細胞/巨噬細胞表達。IL-15在RA的病理生理學中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，主要通過促進炎癥反應、激活免疫細胞和參與關(guān)節(jié)破壞來介導疾病進程。多項研究表明，RA患者血清和滑膜液中IL-15水平顯著升高，這提示IL-15可能作為RA的生物標志物和潛在治療靶點。

白介素1β（IL-1β）

IL-1β是一種強效的促炎細胞因子，參與類風濕關(guān)節(jié)炎的炎癥反應。它通過刺激滑膜細胞、軟骨細胞和破骨細胞等多種細胞類型發(fā)揮作用，導致滑膜炎癥、軟骨破壞和骨侵蝕。IL-1β在RA的病理生理學中扮演著核心角色，主要通過其促炎作用驅(qū)動關(guān)節(jié)炎癥、軟骨和骨破壞，并促進滑膜增生（圖1）。其具體機制包括：

①驅(qū)動關(guān)節(jié)炎癥：IL-1β能夠激活內(nèi)皮細胞，誘導血管通透性增加，從而促進炎癥細胞向關(guān)節(jié)滑膜的浸潤。這導致關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥，是RA的標志性特征之一。

②促進軟骨和骨破壞：IL-1β直接作用于關(guān)節(jié)組織，刺激滑膜細胞和軟骨細胞釋放多種基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），這些酶能夠降解軟骨基質(zhì)，導致軟骨侵蝕。同時，IL-1β還可以促進破骨細胞的活化和骨吸收，加劇RA患者的骨質(zhì)流失和關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞。

③誘導其他促炎介質(zhì)的產(chǎn)生：IL-1β能夠誘導滑膜細胞分泌多種其他促炎細胞因子和趨化因子，如IL-6、IL-8以及前列腺素E2等，從而形成一個正反饋循環(huán)，不斷放大炎癥反應。

④參與滑膜增生：在RA中，關(guān)節(jié)滑膜細胞異常增殖，形成侵襲性的滑膜潘納斯，這是導致關(guān)節(jié)破壞的關(guān)鍵因素。IL-1β通過多種信號通路，如激活核因子-κB（NF-κB）等，促進滑膜細胞的增殖和遷移。

圖1. IL-1β驅(qū)動的破骨細胞原性Tregs加速關(guān)節(jié)炎的骨侵蝕

（圖片來自《J Clin Invest.》雜志）

白介素6（IL-6）

IL-6是一種多效性細胞因子，其通過復雜的信號通路介導炎癥、免疫反應和關(guān)節(jié)損傷。RA患者血清中的IL-6水平顯著高于健康對照組。多項研究證實，IL-6水平與RA的疾病活動度密切相關(guān)。IL-6在RA中的具體作用機制包括：

①促進炎癥反應：IL-6通過激活JAK/STAT3信號通路，促進炎癥因子的釋放和免疫細胞的活化。

②參與骨破壞：IL-6通過刺激滑膜成纖維樣細胞（FLS）產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），這些酶能夠降解軟骨基質(zhì)，加速軟骨破壞。FLS在RA滑膜炎癥的擴張和侵襲中起關(guān)鍵作用，且對改善疾病的抗風濕藥物反應不佳。（圖2）

圖2. RA不同F(xiàn)LS亞型的關(guān)鍵細胞表面標志物和分泌細胞因子

（圖片來自《Sci Rep.》雜志）

干擾素γ誘導蛋白10（IP-10）

IP-10是一種小分子細胞趨化因子，主要功能是趨化T細胞，促進其向炎癥部位遷移。在RA中，IP-10在滑膜組織和滑液中表達升高，促進T細胞向關(guān)節(jié)炎癥部位募集，加劇炎癥反應。

白血病抑制因子（LIF）

LIF屬于IL-6家族的細胞因子，具有多向生物學功能。在RA中，LIF主要作為滑膜瘤樣增生（SC）的調(diào)節(jié)因子發(fā)揮作用。SC是RA的一個重要病理特征，LIF可能通過調(diào)控滑膜細胞的增殖和凋亡，影響滑膜的炎癥和組織重塑。

單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）

MCP-1是一種強效的趨化因子，能夠吸引單核細胞、巨噬細胞和T細胞等免疫細胞進入炎癥部位。在RA中，MCP-1在滑液、滑膜組織和軟骨中表達升高。MCP-1通過與單核細胞表面的CCR2受體結(jié)合，促進單核細胞向關(guān)節(jié)炎癥部位遷移，加劇炎癥反應和關(guān)節(jié)破壞。

單核細胞趨化蛋白3（MCP-3）

MCP-3是另一種趨化因子，與MCP-1類似，能夠吸引單核細胞和其他免疫細胞進入炎癥部位。MCP-3在RA中的作用機制與MCP-1相似，通過促進炎癥細胞的募集，加劇滑膜炎癥和關(guān)節(jié)損傷。

調(diào)節(jié)激活正常T-細胞表達分泌因子（RANTES）

RANTES是一種趨化因子，能夠吸引T細胞、嗜酸性粒細胞和單核細胞等免疫細胞進入炎癥部位。在RA中，RANTES在滑液和滑膜組織中表達升高。RANTES通過與免疫細胞表面的受體結(jié)合，促進免疫細胞向關(guān)節(jié)炎癥部位遷移，加劇炎癥反應和關(guān)節(jié)破壞。

綜上所述，IL-11、IL-15、IL-1β、IL-6、IP-10、LIF、MCP-1、MCP-3和RANTES等細胞因子在RA中發(fā)揮著復雜而重要的作用。它們通過調(diào)控免疫細胞的活化、炎癥介質(zhì)的釋放和關(guān)節(jié)組織的破壞，共同促進RA的發(fā)生和發(fā)展。針對這些細胞因子的檢測，云克隆開發(fā)了多因子檢測試劑盒IS135-121，可實現(xiàn)9種因子的同步檢測。其檢測靈敏度和檢測通量顯著提升，并大幅降低了樣本需求量（50-100μL樣本，同時檢測9種細胞因子），在提升檢測效率的同時，有效節(jié)約了珍貴的樣本。

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