貧血是一種以循環(huán)紅細胞和/或血紅蛋白數量減少為特征的疾病，是世界范圍內一個主要的公共衛(wèi)生問題，患病率超過30%。最近，由于人口老齡化以及慢性病和癌癥的發(fā)病率較高，這種疾病變得更加突出。在人類中，貧血可能是由不同的病理生理過程引起的；例如，原發(fā)性貧血由造血系統(tǒng)異常引起，而繼發(fā)性貧血由慢性病、腎病和癌癥等引起。貧血作為最常見的血液學表現，會影響疾病本身的恢復。因此，對貧血的病理機制進行系統(tǒng)和深入的研究，可能有助于相關疾病治療以改善患者預后。

1. 缺氧誘導因子1α對γ-珠蛋白表達的激活作用

出生前后，人類紅細胞中的珠蛋白表達從γ-珠蛋白轉變?yōu)?/span>β-珠蛋白，促使胎兒血紅蛋白(HbF，α2γ2)逐漸被成人血紅蛋白(HbA，α2β2)取代。這一過程推動了通過增加出生后紅細胞中的HbF來治療鐮狀細胞病(SCD)和β-地中海貧血的創(chuàng)新方法。美國田納西州孟菲斯圣猶達兒童研究醫(yī)院血液科Mitchell J. Weiss團隊通過CRISPR/Cas9篩選調節(jié)HbF表達的泛素-蛋白酶體成分^[1]。在紅細胞前體中，von Hippel-Lindau(VHL)E3泛素連接酶的缺失穩(wěn)定了其泛素化靶標缺氧誘導因子1-α(HIF1α)，以誘導γ-珠蛋白基因轉錄。從機制上講，HIF1α-HIF1β異二聚體與BGLT3中的同源DNA元件結合(圖1)，BGLT3是位于串聯(lián)γ-珠蛋白基因HBG1和HBG2下游2.7kb的長非編碼RNA基因。隨后是轉錄激活劑的募集、染色質開放，以及γ-珠蛋白基因與其上游增強子之間的長程相互作用增加。類似的HbF誘導發(fā)生在缺氧或抑制脯氨酸羥化酶結構域酶時，該結構域酶通過VHL E3泛素連接酶靶向HIF1α泛素化。這些研究結果將珠蛋白基因調控與典型的缺氧適應聯(lián)系起來，提供了應激性紅細胞生成過程中HbF誘導的機制，并為β-血紅蛋白病提供了一種新的治療方法。

2. 碳點作為治療癌癥相關性貧血的潛在藥物

由于促紅細胞生成素(EPO)對癌癥患者生存的不利影響，有必要開發(fā)新的藥物，用于有效管理和治療癌癥相關貧血。鄭州大學生命科學學院Shijie Zhang團隊設計、合成并表征了從棗中提取的新型獨特碳點J-CDs^[2]。該材料包括sp²和sp³碳原子以及氧/氮基基團，在體外和體內通過刺激紅系祖細胞的自我更新特異性地促進紅系細胞的增殖。此外，與EPO不同，J-CDs對腫瘤增殖和轉移沒有明顯的影響。轉錄組分析表明，J-CDs上調參與缺氧反應的分子，它們還顯著增加STAT5的磷酸化水平(圖2)，STAT5是紅系祖細胞增殖的主要信號轉導子。總的來說，這項研究表明，J-CDs有效地促進紅細胞的產生，而不影響腫瘤的增殖和轉移；因此，它們可能是治療癌癥相關貧血的潛在藥物。

3. 兒童重型再生障礙性貧血Th17極化的幼稚T細胞IL6/JAK3/STAT3通路激活

獲得性再生障礙性貧血(AA)被認為是一種免疫介導的疾病，由效應T淋巴細胞主動破壞骨髓中的造血細胞引起。為了揭示異質骨髓浸潤免疫環(huán)境中的功能失調機制，并檢查它們與造血干細胞/祖細胞池的致病相互作用，中國醫(yī)學科學院、北京協(xié)和醫(yī)學院血液學血液病研究所竺曉凡和張英馳團隊對嚴重AA(SAA)患者在免疫抑制治療前后和健康供體的骨髓單核細胞進行了單細胞質譜分析^[3]。骨髓細胞組成與造血發(fā)育軌跡的比對揭示了非經典活化的CD4⁺幼稚T細胞在新診斷的SAA兒科病例中的潛在功能作用(圖3)。此外，單細胞轉錄組分析強調了Th17極化的CD4⁺CAMK4⁺幼稚T細胞群體顯示出IL-6/JAK3/STAT3通路的激活，而基因特征分析表明促炎發(fā)病機制的易感性。他們對SAA隊列的231例患者的回顧性驗證顯示，高血漿水平的IL-6是基于抗胸腺細胞球蛋白的免疫抑制治療延遲造血反應的獨立危險因素。因此，IL-6作為SAA的推定治療靶點值得進一步研究。

參考文獻

[1]Feng R, Mayuranathan T, Huang P, et al. Activation of γ-globin expression by hypoxia-inducible factor 1α [J]. Nature. 2022,610(7933):783-790. (IF=69.504)

[2]Xu Y, Wang B, Zhang M, et al. Carbon Dots as a Potential Therapeutic Agent for the Treatment of Cancer-Related Anemia [J]. Adv Mater. 2022,34(19):e2200905. (IF=32.086)

[3]Zhang J, Liu T, Duan Y, et al. Single-cell analysis highlights a population of Th17-polarized CD4+ na?ve T cells showing IL6/JAK3/STAT3 activation in pediatric severe aplastic anemia [J]. J Autoimmun. 2023,136:103026. (IF=14.511)

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